止痛不用吃止痛药？修改基因或许也可以

　　恼人的慢性疼痛或许可以通过基因疗法攻克。｜来源：699pic.com

　　作者｜李蕾 复旦大学上海医学院

　　痛觉是人类和高等动物的基本感觉之一，它的作用在于让生物体趋利避害、远离风险。但很多时候，慢性、长期的剧烈疼痛不仅已经失去了预警危险的意义，还会给患者带来巨大的身体创伤和心理压力。

　　3月10日，加州大学圣迭戈分校的研究人员在《科学-转化医学》期刊上发表关于疼痛基因疗法的论文。研究发现，用基因疗法修改小鼠的疼痛基因，可以使小鼠的疼痛感受在一定期间内得以弱化，且并不会让疼痛感知系统永久失去功能。

　　这个在小鼠身上的研究成果显示，极大影响人类生活质量的各种慢性疼痛，很有可能被最前沿的基因疗法攻克。

　　传统止痛药如何发挥镇痛效果？

　　我们每个人都可能在生命的某个阶段经历剧烈的慢性疼痛，疼痛不仅给患者带来痛苦，还对人体中枢神经、循环、呼吸、内分泌、消化和自主神经等系统造成不良影响。根据2018年美国进行的一项调查，20%的美国成年人有过慢性疼痛的经历，且8%称疼痛已经严重影响到他们的正常生活。

　　身体的疼痛通常指由身体损伤、罹患疾病或不良外部刺激所引起的不适感。疼痛是许多疾病的常见或主要症状，如脑肿瘤引发的头痛、冠心病发作时的胸痛、胆结石引发的胆绞痛和腹痛、晚期肿瘤患者的癌性疼痛等。有些疼痛本身就是一种疾病，如带状疱疹的神经痛和三叉神经痛等。

　　和人体的其它感觉系统一样，痛觉也需要由位于身体各处的痛觉感受器和大脑等中枢神经系统相互配合才能生成。例如，当我们不小心触碰到灼热的灶具，位于皮肤中的痛觉感受器就会将这种外界刺激通过神经系统迅速传向大脑，并在大脑的痛觉中枢处形成“痛”的感受。

　　身体各处的痛觉感受器和大脑等中枢神经系统相互配合，生成痛觉。｜来自网络

　　有时，虽然位于身体各处的痛觉感受器并没有真正感觉到疼痛，但负责传导痛觉信息的神经系统发生了损伤和病变，大脑也可能会形成痛觉，这就是神经性疼痛。在以上两种疼痛之外，还有一种比较罕见的疼痛叫做精神性疼痛。这种疼痛是中枢神经发生了病变，导致患者在并未受到疼痛刺激的情况下出现疼痛的感觉。

　　目前，人类对于疼痛也并非毫无对策，各种止痛药无疑是人类历史上最为伟大的发明之一。但普通的家用止疼药只能缓解轻度疼痛，并且持续时间只有几个小时。而临床上用来缓解剧烈疼痛的阿片类止疼药，又存在着成瘾性等严重的副作用。而且，随着身体对药剂的适应性不断加深，经过一段时间的治疗后，其疗效就将会显著下降。

　　究其根源，很多传统的止痛药直接作用于人体中枢神经，因此在影响痛觉中枢的同时，还会对其它中枢的正常机能产生干扰，造成呕吐、昏睡、便秘、晕眩甚至痉挛等副作用。至于成瘾性和耐受性则同样与它们作用于中枢神经有关。

　　那么，有没有可以避开对中枢神经的影响，同时可以让疼痛在一定时间内彻底消失，而且不影响其它身体机能的办法呢？

　　疼痛居然也受基因控制？

　　研究团队将目光放在了一种叫做“SCN9A”的人类基因上。这一基因在脑和脊髓之外的神经细胞、末梢神经系统中表现得非常活跃。一旦它出现失能变异，人对疼痛的感知能力将被关闭；而一旦这出现过表达，人就会对疼痛表现出异常的敏感。

　　通俗来说，基因表达就是遗传信息（DNA或RNA片段）通过指导（蛋白质等）生命大分子的合成，将自身表现为外在性状的过程。例如控制发色的基因可以通过控制头发中的真黑色素及褐黑素的合成比例，令我们的头发表现出各种不同发色。

　　而SCN9A就是一个控制人类感受疼痛能力的基因，它的表达程度和方式会在很大程度上决定人对疼痛的感受和耐受能力。

　　具体来说，这个疼痛基因作用于神经细胞中一种特殊的钠离子通道（Nav1.7），这个钠离子通道对于痛觉信息从末梢神经向大脑的传递起着重要作用。也就是说，疼痛基因并不作用于中枢神经本身，作用的仅仅是末梢神经向中枢神经传递信息的过程。假如有什么办法能安全地让钠离子通道的信号传导功能弱化，慢性疼痛就可能不再是困扰人类的顽疾。

　　人类感受疼痛的能力受基因控制，或许可以通过基因疗法调控痛觉感受。｜ALAMY

　　“单纯”“洁净”的疼痛基因

　　值得一提的是，疼痛基因几乎只对这种钠离子通道起作用，而对人体的其他生理活动影响甚微。这在人体中是非常少见的情况。一般来说，控制某个性状的基因还可能控制其它性状，而某个特定的性状又可能同时受多个基因控制。但这个疼痛基因和钠离子通道之间却是单纯的一对一关系，这为实施基因疗法提供了极大便利。

　　参与这项研究的一位研究人员称：“这种疗法最令人兴奋的一点在于，它利用了一种表现型非常简单而明确的基因，并且这种基因就是参与人体疼痛反应的核心基因。它简直就是拯救慢性疼痛患者的完美标的。”

　　研究人员们利用最近流行的“基因魔剪”CRISPR/Cas-9和传统的锌指蛋白两种基因编辑工具，对小鼠进行了针对疼痛基因的编辑实验，并且采用了一系列技术手段防止基因编辑的效果永久维持。

　　实验中采用的小鼠，各自存在着炎症疼痛和神经性疼痛等各种慢性疼痛。此外，研究人员还对它们施加了一系列的热或触觉刺激。结果显示，基因疗法不仅让小鼠们对短期疼痛的耐受程度大大提高，并且对慢性疼痛能够保持很长时间的缓和效果。

　　小鼠痛觉模型，通过外形表现来判断小鼠和大鼠的痛觉感受 （0，无表现；1，中度；2，重度。）｜来源：[2]

　　前途光明，路途曲折

　　当然，这项技术仍然处在非常早期的研究阶段，在它得以应用之前，还有无数需要解决的课题。首先，小鼠毕竟不能代表人，它们的疼痛感受机理仍有可能与人类存在迥异之处。其次，即便目前没有副作用的有关报告，但这一事实仍然有待确认。例如，在疼痛基因SCN9A发生突变的人类身上，出现过嗅觉异常的报道，它到底是不是科学家们之前认为的那么“单纯”，仍然需要大量研究。

　　此外，痛觉是人体认识世界的基本感觉之一，如果关闭痛觉基因不光让疼痛有所缓解，还让人体失去感受疼痛的能力，那么我们对它的态度则必须更加谨慎。下图是一位71岁的苏格兰妇女，她因为疼痛基因发生突变，从来不知道疼痛的滋味，因此也无法据此作出规避行为。在她的双手上，我们可以看到无数的烫伤痕迹。

　　一位因基因突变导致无法感受疼痛的71岁妇女，双手布满烫伤痕迹。｜来源：[3]

　　鉴于以上种种原因，可以认为短期内基因疗法很难用于实际的疼痛治疗，但它作为一种区别于传统疗法的全新路线，仍然值得我们的关注和鼓励。今后，研究团队的目标是在更大的动物，乃至在灵长目实验动物身上验证这种疗法的有效性。

　　参考文献

　　[1] Gene-silencing injection reverses pain in mice

　　https://www.sciencemag.org/news/2021/03/gene-silencing-injection-reverses-pain-mice

　　[2] Use of spontaneous behaviour measures to assess pain in laboratory rats and mice: How are we progressing?

　　https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168159113002591

　　[3] At 71, She’s Never Felt Pain or Anxiety. Now Scientists Know Why.

　　https://www.nytimes.com/2019/03/28/health/woman-pain-anxiety