【世界癌症日】白春梅教授：晚期胰腺癌二线治疗的真实世界研究解读

　　胰腺癌作为死亡率最高的恶性肿瘤之一，是名副其实的“癌中之王”。单纯外科手术技术的进步并未带来患者预后的明显改善，综合治疗的作用日益受到重视。其中化疗仍然是晚期胰腺癌患者的基础治疗。在二线治疗方面，脂质体伊立替康+5-氟尿嘧啶（FU）/亚叶酸（LV）二线治疗方案的有效性与安全性在NAPOLI-1研究中得到证实，基于研究中亚洲人群数据，新版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南也将此方案列为胰腺癌二线治疗Ⅰ级推荐。近年来，晚期胰腺癌二线治疗的真实世界研究也在全球范围内相继开展，为临床提供了一系列真实世界数据。

　　每年2月4日为世界癌症日。世界癌症日由国际抗癌联盟（UICC）于2000年发起，旨在倡导新的方法促进各组织间的合作，加快癌症研究、预防及治疗等领域的进展，为人类造福。2021年，世界癌症日的活动主题依然为“关爱患者，共同抗癌(I am and I will)”。本报“胰道中国”栏目特邀北京协和医院肿瘤内科白春梅教授围绕晚期胰腺癌二线治疗的真实世界研究进行具体解读，与读者共享。

　　白春梅 教授

　　主任医师、博士研究生导师

　　北京协和医院肿瘤内科主任

　　现为CSCO理事

　　CSCO神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员

　　CSCO头颈肿瘤专业委员会委员

　　中国医促会神经内分泌肿瘤分会副主任委员

　　中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会常务委员

　　主要研究方向为肿瘤诊断和治疗，特别是分子标志物在肿瘤诊断、治疗和预后中的应用

　　主持和参加抗肿瘤新药临床药物试验

　　科学排兵布阵，最佳系统性化疗方案及治疗顺序的探讨

　　近日，Kieler等[1]开展的一项真实世界研究，通过回顾性分析不同一线和二线系统性化疗方案组合对于晚期胰腺癌患者临床结果的影响，探索生存获益最佳的系统性化疗方案。该研究共纳入301例晚期胰腺癌患者，并分为队列A与队列B。队列A（n=132）为2011~2013年正在接受一线化疗，且疾病状态能够进行二线或三线化疗的患者；队列B（n=169）为2014~2017年接受上述治疗的患者。

　　研究分析显示，2014~2017年间在二线治疗中，脂质体伊立替康+5-FU/LV联合方案使用率最高。研究得出以下结果：第一，随着临床治疗方案的进步，系统性化疗使患者生存期得到显著提升；第二，随着新的二线方案的应用，患者的生存期延长；第三，一线使用AG（白蛋白紫杉醇联合吉西他滨）方案、二线使用脂质体伊立替康+5-FU/LV联合方案，相比二线使用FOLFOX（5-FU/LV+奥沙利铂）方案，患者中位总生存（OS）更长，达到14.27个月；一线使用AG方案、二线使用脂质体伊立替康+5-FU/LV联合方案，相比一线使用FOLFIRINOX（5-FU/LV+伊立替康+奥沙利铂）方案、二线使用AG方案，部分患者中位OS可能更长，达到35个月以上（图1）。

　　图1 接受不同系统性化疗方案的患者生存曲线

　　脂质体伊立替康联合方案用于亚洲患者，中位OS达9.4个月

　　一项来自韩国的多中心回顾性观察性真实世界研究[2]（n=86）显示，脂质体伊立替康+5-FU/LV联合方案应用于晚期胰腺癌二线治疗，中位OS达9.4个月，中位无进展生存（PFS）达3.5个月（图2），半年生存率为65.1%，肿瘤进展率仅为37.5%，客观缓解率（ORR）为10.5%，疾病控制率（DCR）为55%，31.4%的患者CA19-9水平比基线降低大于50％；在安全性方面，出现的常见不良反应及3/4级不良反应大部分可管理，中性粒细胞减少症性发热等严重不良反应发生率低，无治疗相关的死亡病例。

　　图2 患者生存曲线

　　该研究在真实世界临床环境中进一步证实，脂质体伊立替康+5-FU/LV联合方案应用于晚期胰腺癌患者的二线治疗疗效明确，且安全性可管理。

　　对比其他二线化疗方案，脂质体伊立替康联合方案疗效及安全性优势可观

　　目前在临床上，晚期胰腺癌二线治疗除脂质体伊立替康联合方案外，经验性应用的二线化疗方案包括FOLFOX方案、FOLFIRI（5-FU/LV+伊立替康）方案、FOLFIRINOX方案、改良FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）方案、AG方案、S-1或卡培他滨方案等。近年来，一系列真实世界研究围绕不同二线化疗方案的疗效及安全性进行探索，以下将一一进行解读。

　　vs. FOLFOX方案

　　一项回顾性单中心真实世界研究，共纳入101例进行二线化疗的晚期胰腺癌患者，评估并对比了不同化疗方案的有效性[3]。结果显示，脂质体伊立替康联合方案与FOLFOX方案相比，患者中位OS延长1.25个月，中位PFS延长1个月（图3）。此外，针对CA19-9水平高于中位值的患者，脂质体伊立替康联合方案疗效更具优势，对比FOLFOX方案，中位PFS延长1.35个月，中位OS延长3.15个月。

　　图3 两种治疗方案的患者生存曲线

　　vs. FOLFIRI方案

　　一项单中心回顾性队列研究，共纳入75例进行脂质体伊立替康联合方案或FOLFIRI方案二线治疗的晚期胰腺癌患者[4]。结果显示，脂质体伊立替康联合方案与FOLFIRI方案相比，疗效更好，中位PFS延长1个月（图4）；同时，接受FOLFIRI方案的患者在治疗期间使用阿托品防治急性腹泻的比例更高，表明脂质体伊立替康联合方案的安全性更佳。

　　图4 两种治疗方案的患者无进展生存曲线

　　vs. FOLFIRINOX方案

　　2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会中公布的一项来自韩国的回顾性多中心观察性研究[5]，共纳入接受脂质体伊立替康联合方案或FOLFIRINOX方案作为二线治疗的378例晚期胰腺癌患者。结果显示，脂质体伊立替康联合方案和FOLFIRINOX方案的中位PFS和中位OS生存曲线总体上无明显差异，且总缓解率相近，两种方案疗效相当。而亚组分析结果显示，对于年龄＞70岁的患者，脂质体伊立替康联合方案的中位PFS、中位OS以及安全性，均显著优于FOLFIRINOX方案（图5）。此外，在FOLFIRINOX方案患者中观察到3级中性粒细胞减少症和3级周围神经病变的频率更高，提示脂质体伊立替康联合方案的安全性更佳。

　　图5 两种治疗方案的亚组分析结果

　　vs. mFOLFIRINOX方案

　　一项研究纳入71例mFOLFIRINOX方案一线化疗后继续进行二线化疗的晚期胰腺癌患者，并评估mFOLFIRINOX方案二线化疗的疗效[6]。结果显示，从二线化疗开始的中位PFS为2.5个月，中位OS为6.2个月。而既往研究显示，脂质体伊立替康联合方案二线应用于晚期胰腺癌患者，中位OS达9.4个月，中位PFS达3.5个月[2]。因此，二线应用脂质体伊立替康联合方案，与mFOLFIRINOX方案横向比较，疗效更佳。

　　此外，二线使用mFOLFIRINOX方案的安全性数据显示，3/4级不良反应发生率为61%，急性不良事件发生率为33.3%，不良事件停药率为16.9%[7]。对比NAPOLI-1研究结果，脂质体伊立替康联合方案治疗后患者出现的所有级别治疗后不良事件多为1/2级，多数可耐受；3/4级不良反应、急性不良事件及不良事件停药率分别为3%、10%和11%，提示脂质体伊立替康联合方案安全性更佳。

　　vs. S-1或卡培他滨或AG方案

　　一项回顾性研究纳入应用卡培他滨（n=40）或S-1（n=41）二线治疗的晚期胰腺癌患者，结果显示，S-1组与卡培他滨组中位PFS分别为2.7个月和2.0个月[8]。另一项回顾性研究显示，晚期胰腺癌患者二线应用AG方案治疗的中位OS和中位PFS分别为7.3个月和2.5个月[9]。而既往研究显示，脂质体伊立替康联合方案二线应用于晚期胰腺癌患者，中位OS长达9.4个月，中位PFS为3.5个月[2]。因此，二线应用脂质体伊立替康联合方案，与S-1或卡培他滨或AG方案横向比较，疗效更佳。

　　综上所述，真实世界研究显示，脂质体伊立替康二线联合方案的生存获益优于其他联合方案[3-9]（表）。

　　表 不同联合方案二线治疗晚期胰腺癌的真实世界生存获益

　　靶向治疗和免疫治疗，带来新的希望

　　分子靶向治疗药物的发展，为胰腺癌的治疗带来了新的希望。近期靶向药物治疗取得了较大进展，寻找新的作用靶点，明确作用机制对靶向治疗的研究具有较大意义。胰腺癌的靶向治疗主要集中在PRIME信号通路，DNA的损伤修复、突变、代谢等。

　　如PARP抑制剂：今年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）报告的Ⅲ期POLO临床研究分析了胚系BRCA基因突变（gBRCAm）的转移性胰腺癌（mPaC）患者在奥拉帕利维持治疗中的不良反应事件（AEs）。该研究提示对于存在gBRCA突变的mPC患者，一线使用铂类治疗无进展后，使用奥拉帕利维持治疗耐受性较好[10]。

　　对于胰腺癌的免疫治疗，也有研究探索，如应用单纯针对PD-L1通路的药物，但是并没有获得满意的治疗效果。MSI-H患者可以选择抗PD-1抗体治疗。探索化疗联合免疫治疗，考虑胰腺癌患者整体状态恶化非常急骤，未来的研究在密切关注局部肿瘤免疫微环境的同时，还需要关注患者的整体状态。

　　小结

　　化疗在晚期胰腺癌患者的综合治疗中具有重要意义，脂质体伊立替康+5-FU/LV联合方案是目前国际上唯一获批的应用于晚期胰腺癌的二线治疗方案。近年来，真实世界研究的结果进一步表明，脂质体伊立替康+5-FU/LV联合方案二线治疗晚期胰腺癌，疗效明确、安全性可管理，尤其在亚洲患者人群中展现出了较好的生存获益[1,2]，同时相较于其他化疗方案，生存获益及安全性具有一定优势[3-9]。展望未来，期待更多的真实世界研究为临床诊疗带来更多的实际证据，为优化晚期胰腺癌患者的系统性化疗方案提供更加有力的指导。

　　参考文献

　　[1] Kieler，et al. Impact of New Chemotherapy Regimens on the Treatment Landscape and Survival of Locally Advanced and Metastatic Pancreatic Cancer Patients. J Clin Med. 2020;9(3):648.

　　[2] Yoo，et al. Real-world efficacy and safety of liposomal irinotecan plus fluorouracil/leucovorin in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma: a study by the Korean Cancer Study Group. Ther Adv Med Oncol. 2019 Aug 23;11:1758835919871126.

　　[3] Kieler，et al. A real-world analysis of second-line treatment options in pancreatic cancer: liposomal-irinotecan plus 5-fluorouracil and folinic acid. Ther Adv Med Oncol. 2019 Jul 17;11:1758835919853196.

　　[4] Tossey, et al. Comparison of conventional versus liposomal irinotecan in combination with fluorouracil for advanced pancreatic cancer: a single-institution experience. Med Oncol. 2019 Sep 7;36(10):87.

　　[5] Chon, et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4624).

　　[6] Caparello, et al. Second-line therapy for advanced pancreatic cancer: evaluation of prognostic factors and review of current literature. Future Oncol. 2016;12(7):901‐908.

　　[7] Ghorani. Safety and Efficacy of Modified FOLFIRINOX for Advanced Pancreatic Adenocarcinoma: A UK Single-Centre Experience. Oncology. 2015;89(5):281-287.

　　[8] Park, et al. Oral chemotherapy for second-line treatment in patients with gemcitabine-refractory advanced pancreatic cancer. World J Gastrointest Oncol. 2019 Nov 15;11(11):1021-1030.

　　[9] Rogers, et al. Modified gemcitabine plus nab-paclitaxel regimen in advanced pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Med. 2020 Aug;9(15):5406-5415.

　　[10]. 1829/1-Olaparib antiproliferative effect in pancreatic cancer and correlation with the response to other anticancer agents. AACR 2020, abstract 1829.