膜蛋白靶向药有望成真

　　近日，香港大学、重庆大学及上海第二军医大学等机构研究人员合作，就靶向活细胞表面膜蛋白提出新的药物策略。该研究提供了一种针对膜蛋白发现配体分子和抑制剂的有效方法，解决了传统研究中以膜蛋白为靶标进行药物研发的难题。相关论文刊登于《自然—化学》。

　　细胞表面的膜蛋白具有多种对细胞和生物组织至关重要的生物功能，许多疾病也与膜蛋白功能异常有关。但针对膜蛋白的药物开发仍然面临巨大挑战，这主要源于细胞膜的特殊结构和性质。此外，膜蛋白难以通过人工表达纯化的方式来研究。实际上，在制药行业中，膜蛋白一直被认为是一种“不可成药”的药物靶标。

　　研究人员利用先前开发的一种DNA介导的亲和性标记（DPAL）方法，克服了靶标蛋白特异性的问题，并利用基于DNA的探针体系，实现了活细胞表面膜蛋白靶标的特异性标记。其采用DNA作为信标，在目标膜蛋白上安装一个“跟踪器”，实现筛选靶标特异性。

　　此外，药物筛选中往往需要较高的靶标浓度，以捕获高结合力的配体分子，而通常膜蛋白在细胞表面的丰度远远低于所需。为解决这个问题，该团队采用了一种新策略，使得靶蛋白的DNA标签与分子库中DNA序列互补，提高了膜蛋白靶标的有效浓度。也就是说，“跟踪器”不仅可以帮助找到靶标，还可以吸引分子库中的化合物聚集在目标周围，完成药物筛选。

　　研究人员表示，他们用一个含有3042万化合物的DNA 编码分子库，对抗癌药物的3个重要靶蛋白——叶酸受体、碳酸酐酶12及表皮生长因子受体进行了筛选研究。该方法还有望应用于多种膜蛋白靶标，对一些经典药物靶蛋白进行研究，如最大的细胞表面受体蛋白G蛋白偶联受体和离子通道。专家指出，这项技术是表征配体—靶标相互作用的有效工具，它将为高通量筛选方法的发展开辟新方向。