困扰科学60年的DNA复制之谜被解开

　　在过去的60年里，科学家们已经能够观察到遗传信息是如何以及何时被复制的，确定了 "复制时间顺序 "的存在，这是一个控制DNA片段何时以及以何种顺序复制的过程。然而，科学家仍然无法解释为什么存在这样一个特定的时间顺序。在2021年4月23日发表在《科学》上的一项研究中，David Gilbert博士和他的团队已经回答了这个困扰科学家60年的问题。

　　"为什么细胞会‘关心’它们复制DNA的顺序？"首席科学家Gilbert博士问。"毕竟--所有细胞都需要复制它们所有的DNA。我们的假设一直是，复制的不仅仅是DNA，还有所有读取DNA的调节分子也在复制。" Gilbert博士进一步假设，复制时间顺序和过程背后可能有一个目的，因为“大自然母亲不会浪费这个机会来控制DNA的读取方式”。

　　"你复制的时间提供了一个理想的时间，在这个时间选择是维持所有的调节因素，继续对DNA中的信息进行相同的功能解释，还是改变它以引起新的功能，"Gilbert博士解释说。

　　在过去的13年里，Gilbert博士和他的团队表明，每种类型的细胞都有一个独特的复制时间顺序，而且患病的细胞在该顺序中有着明显的改变。在这项研究中，Gilbert博士和他的团队研究了 "复制时间顺序 "的变化如何影响DNA与其调节因子的包装，这些因子统称为表观基因组。表观基因组是被认为控制细胞 "身份 "的调节因素，以及细胞将执行的功能。

　　通过消除一种名为RIF1的蛋白质，该蛋白质有助于调节DNA复制，他们发现，复制顺序大量、有时几乎完全消失，因此，在不同的细胞中，染色体的所有片段都在不同的时间进行复制。没有RIF1，如果细胞被阻止复制DNA，它们的表观基因组就会很好。然而，一旦DNA开始复制，与DNA相关的调节分子就会被错误地纳入，并随着每一轮DNA复制的进行而恶化。最终，染色体的三维折叠也被改变了。

　　Gilbert博士认为，当表观基因组被改变复制时间顺序而破坏时，细胞可能不再执行其正常功能，或者它们可能执行不适当的功能。这些不适当的功能可能会对一个人的健康产生巨大的负面影响。

　　Gilbert博士说："我们和其他人之前已经表明，该顺序在许多疾病中被改变了。“我们的实验室最近显示了特定的时间改变模式，这些模式在统计学上与小儿白血病的不良结果有关，在另一项研究中与早衰疾病有关。”

　　因此，复制时间顺序计划提供了一个全新的分子途径和生物标志物流派，导致并识别疾病状态。这可能会导致更早的诊断和对病人更准确的预后。

　　虽然Gilbert博士的工作已经回答了一个重要的问题，但他并不打算在此停留。“我们认为，表观基因组......不仅对一个细胞保持其身份至关重要，而且我们假设它对细胞变成其他细胞类型至关重要。”

　　测试这一假设对于干细胞研究和干细胞的治疗应用领域至关重要。Gilbert博士目前正在使用人类干细胞来测试复制时间的中断如何影响这些细胞发展为肝细胞、心脏细胞和神经元。这项研究的结果将为未来的人类健康和疾病研究提供宝贵的信息。