脱发有救了？新研究终结十亿少男少女秃然的噩梦
“家里哪里都有你的头发，除了你的头上。”这个描述说的是不是你？
发际线日益后移，脱发与秃顶已经成了世界一大难题,即使是特朗普，一度也因为发量稀少被民众质疑他戴了假发。
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看着那些随风逝去的秀发，我们似乎只能买些护发产品安慰一下自己,植发护发产品高居年轻人购物榜单前列。最后，除了光秃的头顶，还收获了干瘪的钱包。
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现在，对因压力、疾病或遗传等原因失去毛发的人群来说，一个好消息来了。
2020年6月3日，来自美国波士顿儿童医院的Karl R. Koehler研究团队首次用多功能干细胞，在体外成功制造了含有毛发的皮肤器官，这项研究发表在《自然》（Nature）杂志上。
到目前为止，在临床上很难用含有毛囊和神经的皮肤实现皮肤再生。但是，这项研究的结果证明了体外几乎完整的皮肤组织的自组装可以用于在体内重建皮肤，为未来人类皮肤发育、疾病建模和重建皮肤等临床手术和研究提供重要的基础。
多功能干细胞是如何形成具有毛囊具有神经元的皮肤器官呢？让我们来一探究竟。
人工多能性干细胞：“自己动手，丰衣足食”
首先简单介绍一下人工多能性干细胞（iPS细胞），它是将人的体细胞经过基因工程处理，使其可以分化成身体其他各个器官细胞的。目前经过科学家的努力发现，iPS细胞可以分化成血液、肝脏、胎盘、肾脏、皮肤等各个器官细胞。
以iPS细胞为原料有什么好处呢？
由于iPS细胞的来源是人类，可以使用来源于患者的iPS细胞，然后由它生成类器官后，再移植到需要的患者身上。因为是自体移植，免疫排斥反应少，移植成功率高。如果依靠他人的供体进行移植，会因为配对困难、供体短缺、免疫排斥反应强等原因，导致移植成功率低。因此用iPS细胞发展成和皮肤完全一样的组织器官，对未来再生医学的发展很有价值。
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iPS细胞长成皮肤，需要几步？
人工多能性干细胞要生成皮肤类器官，首先需要将分散的iPS细胞放在96孔的培养皿中，通过离心的方法形成小聚集的细胞团。然后通过转化生长因子β和成纤维细胞生长因子信号传导途径的逐步调节，帮助细胞分化，由此细胞团分化成表层是外胚层的细胞聚集物，再紧接着形成外部是表面外胚层由来的上皮细胞以及神经胶质和间质的中空囊肿。
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为了使这个囊肿更加成熟，研究人员将培养物放在定轨振荡器上不断搅拌孵育。如下图所示，在培养的16-30天之间形成了一个不均一的囊肿，头部为上皮细胞，尾部含有神经细胞。而在第12天以后，就不需要在更换培养基了，多种细胞的相互作用可以帮助这个细胞聚集物进行自行组装。
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这个囊肿真的是“亲生的”？
介绍到这里，为了更清楚的比较这个生成的皮肤类器官，先来了解下皮肤的结构。
由下图可以发现，皮肤是多层结构，由表层和真皮组成，并配有附属物含有毛囊，皮脂腺，神经和循环系统的组织。
皮肤的结构，图片来源：维基百科
由iPS形成的细胞聚合物在约50天的分化后，囊肿头部区域皮肤类器官上皮细胞清晰地分为基底层、中间层和皮层。而通过分析尾巴区域，发现细胞中的细胞类型为间充质、表皮、神经胶质细胞和循环细胞。在等待了70天后，皮肤类器官达到了生发阶段，可以观察到40-70个左右的毛囊。
毛囊结构清晰可见，图片来源：参考文献1
培养100天后，皮肤类器官的形态如下图所示。把它和第132天人类胎儿皮肤进行比较，发现二者外观极其相似。使用电子显微镜观察发现这个类器官不仅具有毛囊结构，还具有与哺乳动物毛发相关的所有独特细胞层。
不仅如此，在类器官中，还发现了毛囊的黑素细胞中产生了黑色素前体蛋白，其均匀的分布在整个上皮中，不禁感叹，这就是毛发的颜色。另外富含脂质的脂肪细胞在类器官毛囊周围发育，模仿了皮肤中皮下脂肪的发育。在尾部区域，还发现了透明软骨的特征，这代表着表皮，真皮和软骨组织的由内而外的发展，真是像极了我们的皮肤。
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植皮后，真的能长出毛发吗？
在细胞聚集物培养约150天后，观察到皮肤类器官的核心中死鳞状细胞的积聚和异常的毛囊形态，因此研究者判断150天可能是在体外维持皮肤类器官的上限，于是将其整合到了小鼠的皮肤上进行持续观察。将下图b中的140天的类器官，用钨丝针去除了软骨的尾巴区域，并在无毛鼠的背部皮肤上以1-2毫米的小切口植入了带有毛发的、iPS细胞由来的皮肤类器官。
图片来源，参考文献1
一个月后，见证奇迹的时刻到了，27只小鼠中有15只长出了毛发（成功率55%），其他移植物毛发向内生长（22％），还有22％没有长出毛发。成功的案例显示，类器官表皮已经与小鼠表皮整合在一起，并且毛发方向垂直于皮肤表面，且具有与成人面部皮肤相当的角质层和网纹状结构。最关键的是，这个囊状的皮肤类器官可在伤口处从球状变得平坦，并整合到皮肤中。
表皮上长出毛发，图片来源：参考文献1
结语
这项研究可以说是再生医学上的一个突破，《自然》杂志为此匹配了评论文章，高度评价了这项科学研究。
利用人体多功能干细胞，建立出现毛囊和神经元的类器官模型，不仅在脱发的治疗上具有相当的医学潜力，并且由于该模型涵盖了人类胎儿皮肤发育的各个方面，因此可用于了解体外早期发育。此外，还可利用该系统对遗传性皮肤疾病进行建模，以发现新颖的再生疗法。这些具有毛发的类器官也具有作为修复和重建烧伤或受伤患者皮肤的移植物的潜力。
俄亥俄州立大学完成细胞和发育生物学的研究生伍德拉夫解释说：“这项技术使我们无需从人类身体上获取人类头发，就可以生产出用于科学的人发。并且第一次让我们可以拥有无限量的人类毛囊来进行研究。”
这些信息无疑是让人兴奋的，然后，现在还不能高兴的太早。回顾整个研究，为了得到人类毛发1mm左右的类器官，需要进行持续4-5个月的观察，将类器官移植到小鼠后，仍需要数月。真正的临床应用中，往往需要大面积的移植，需要数厘米甚至更大的尺寸的皮肤组织，这需要需要多长时间进行培养？所需的人力物力又有多少？都是需要考虑的问题。因此，要让这个科研成果转化为临床，可能还需要数年的时间。
参考文献
[1] Hair-bearing human skin generated entirely from pluripotent stem cells. Jiyoon Lee, Cyrus Rabbani, Hongyu Gao, Matthew Steinhart, Benjamin M. Woodruff, Zachary Pflum, Alexander Kim, Stefan Heller, Yunlong Liu, Taha Z. Shipchandler, Karl R. Koehler. Now published in Nature doi: 10.1038/s41586-020-2352-3
[2] https://www.riken.jp/press/2016/20160402_1/index
[3] M. Hirayama, M. Ogawa, M. Oshima, Y. Sekine, K. Ishida, K. Yamashita, Ikeda K, S. Shimmura, T. Kawakita, K. Tsubota, and T. Tsuji, “Functional lacrimal gland regeneration by transplantation of a bioengineered organ germ,” Nature Communications. 4, 2497 (2013)
[4]https://style.nikkei.com/article/DGXBZO34395710Q1A830C1000000/