癌症免疫新进展：小菌群也有“大梦想”

　　近年来，“癌症免疫疗法”备受关注，但并非所有癌症患者都适用该疗法。

　　是新疗法的局限性，还是个体的差异性？对此，业内专家一直试图找寻答案。

　　近日，来自加拿大卡尔加里大学卡明医学院的研究团队发现，免疫检查点阻断（ICB）疗法的功效可能取决于特定的肠道细菌。

　　他们通过实验分离出可显著增强ICB疗效的3种细菌：假长双歧杆菌、约氏乳杆菌和欧陆森氏菌。

　　将免疫疗法与这些特定微生物疗法相结合，可以增强免疫系统识别和“歼灭”结肠直肠癌、黑色素瘤、膀胱癌等癌细胞的能力。

　　更为重要的是，该研究指出了一种新的微生物代谢物—免疫途径，可用于开发利用微生物的新型辅助疗法。相关研究成果近日发表于《科学》。

　　“肠道菌群可以对癌症免疫产生积极影响，并对某些癌症免疫治疗效果发挥积极作用。然而细菌是如何做到的始终未解。在这项研究中，我们阐明了特定细菌是如何增强T细胞（人体攻击并摧毁癌细胞的免疫力战士）的能力并发挥作用的。”该研究的通讯作者Kathy D.McCoy表示。

　　“微生态王国”显“神功”

　　现实中，免疫检查点阻断疗法在大多数结肠直肠癌病例中均无效，并且微生物组在免疫无反应性中的作用也尚未确定，为此，研究人员开展了关于免疫疗法在小鼠癌症模型中的疗效研究。

　　研究人员分离出3种细菌——假长双歧杆菌、约氏乳杆菌和欧陆森氏菌， 在无菌小鼠实验中，将这些特殊的细菌与免疫检查点抑制剂一起植入小鼠体内。

　　结果显示，这些特殊细菌在小鼠癌症模型中显著增强了免疫治疗的效力。

　　其中，肠道假长双歧杆菌可产生代谢产物肌苷以增强免疫疗法的应答，而免疫疗法可以诱导降低肠屏障功能，增加肌苷和活化的抗肿瘤T细胞的全身转运。

　　该论文第一作者Lukas F.Mager 表示：“这些细菌所产生的小分子肌苷可以与T细胞直接相互作用，通过结合免疫疗法提高治疗的有效性，在某些情况下可以摧毁结肠直肠癌细胞，迅速缩小肿瘤体积。”

　　F.Mager还指出：“对没有接受这些有益细菌的受试小鼠而言，免疫疗法则无效。”随后，研究人员还证实了这些有益细菌对膀胱癌和黑色素瘤的研究结果。

　　“下一步，这项研究将应用于人类癌症的实验。实际上，在人类癌症中已经发现与小鼠肿瘤相关的这3种有益细菌。”D.McCoy表示。

　　南京医科大学第二附属医院肠病中心主任张发明告诉《中国科学报》：“一般而言，研究的益生菌都是人体所含细菌，不会使用人体以外细菌，不过，益生菌在人体内的含量很低，以上细菌也是。”

　　“这项研究只是动物实验结果，不能过度解读和推导其临床价值，动物实验的结果在人体实验中往往很难复制。”

　　张发明坦言，“但该研究展示了更清晰的肠道菌群作用机制，为我们点亮了一盏希望之‘灯’，但这盏‘灯’是‘微光’还是‘强光’仍然未知，只有进入人体实验阶段才能揭晓。”

　　“招兵买马”讲究多

　　近年来，很多研究都表明肠道菌群与癌相关。

　　2019年9月，英国帝国理工学院研究团队发现，在进行检查点抑制剂免疫治疗的近200名癌症患者中，接受免疫治疗的癌症患者如果近期使用过抗生素，其治疗效果和生存率将显著下降。

　　上述研究通讯作者David Pinato说：“这可能是因为抗生素破坏了肠道菌群的平衡，而这反过来影响了免疫系统。”

　　张发明对此认为：“使用抗生素会破坏肠道菌群，影响癌症治疗效果。这也提示我们可以通过修复肠道菌群提高癌症治疗效果。”

　　“目前，修复肠道菌群主要有3种途径。一是补充益生菌，但益生菌种类很多，并非任何益生菌都可以；二是补充益生元，增加体内有益菌的代谢和繁殖，但是这种效果比较微弱；三是菌群移植，更彻底地建立肠道菌群。”张发明介绍道。

　　随着医学界对肠道菌群的认知逐渐加深，菌群移植研究正不断“升温”。

　　张发明指出：“目前，粪菌移植是菌群移植的主要手段，但它对供体的要求非常严格。此外，粪菌的生产形式也导致粪菌移植的生产量受限，好比输血，即使有人每天献血，依然存在血荒的现象。”

　　张发明坦言：“实际上，粪菌移植具有一定风险性，例如来自供体的病毒，但病毒也分好坏。一方面，我们可以通过筛查技术，回避可能携带传染性病原体的供体；另一方面，我们可以通过洗涤菌群移植手段降低风险，剔除容易导致炎症等情况的物质，最终达到即使高风险人群使用也同样安全的目的。”

　　实际上，菌群移植手段并非只有粪菌移植。目前，国内外正在开展配方菌群移植的研究。

　　张发明解释道：“把实验室里培养细菌按照所需比例进行组方，最后形成特定的菌群以模拟粪菌移植。虽然它的强度和效果无法与粪菌移植一样，但也有其特定的价值和更广泛的用途，各有特色。”

　　盲目检测“无意义”

　　微生物组作为生活在人体内和周围的数十亿细菌的惊人集合，了解并利用它们至关重要。

　　“确定微生物改善免疫疗法的机制对于设计具有抗癌特性的策略非常重要。目前，我们还处于了解如何利用它来提高抗癌效果、改善癌症患者生存率的早期阶段。”D.McCoy表示。

　　既然肠道菌群对癌症等人类疾病如此重要，通过肠道菌群检测能否预防和治疗疾病呢？

　　张发明说：“肠道菌群检测无论是对癌症还是其他疾病都很重要，但目前，肠道菌群检测报告对医生的临床治疗并无指导意义。”

　　在张发明看来，虽然肠道菌群的检测手段已经成熟，但是对于检测结果的认知还远远不够，未来还需对检测结果指导临床治疗的价值开展进一步研究。“这是世界性的难题”。

　　“实际上，医疗手段只是重建肠道菌群的一方面，还要注意我们日常的生活方式，这对肠道菌群的建立和繁衍至关重要。”张发明说。