单克隆抗体治疗新冠肺炎疗效显著，和血浆疗法原理一样

　　继血浆疗法之后，其他抗体疗法也在积极试验中。在疫苗出现之前，单克隆抗体是治疗新冠肺炎的优选之法。

　　新冠病毒特异性抗体（黄） | interactive-biology网站

　　作者 | 汤波 徐斯佳

　　责编 | 高佩雯

　　新冠肺炎全球肆虐已近半年，各国正在积极开发候选疫苗，各种潜在的治疗方法也在紧张开展临床试验，抗体疗法正是其中之一。目前，国内外多家研究机构开展了单克隆抗体治疗新冠肺炎（COVID-19）的临床试验，疗效值得期待。

　　什么是单克隆抗体？它是怎样起作用的？和血浆疗法相比，有何优点呢？今天一起了解一下。

　　抗体：阻击病原的人体卫士

　　当细菌、病毒等入侵人体，会触发我们免疫系统的保护程序，尽快清除这些不速之客。其中，发挥主要作用的是一类人体合成的特殊蛋白质——抗体。抗体疗法，就是用基于这些抗体研发的药物治疗患者。

　　抗体能特异性地与疾病相关细胞或分子结合，它们的主要作用有2种：

　　其一，甄别有害对象。在有害细胞或病原体上挂上标签，刺激患者的免疫系统来攻击它们。

　　其二，中和关键分子。如抢先与新冠病毒进入人体细胞所必须的“门户分子”结合，让病毒无从感染。

　　抗体疗法的专一性，让它能避免伤及正常组织，减少副作用，是“精准医疗”时代备受关注的分子靶向疗法的代表。

　　平常语境中，靶向药物、靶向疗法等概念，可能在癌症治疗中更常被提及，但实际上，抗体疗法现在越来越多地运用到了感染性疾病治疗中。比如，新冠肺炎。

　　用肿瘤生产单克隆抗体

　　血浆疗法的本质就是抗体疗法。新冠肺炎恢复者的血浆中含有多种天然抗体，可用来救治尚未产生足够抗体的患者。中国已率先将血浆疗法用于临床危重患者的救治，初步临床试验显示大多数患者症状得到好转，部分甚至得以康复出院。

　　但血浆疗法看似天然，实际上不确定因素很多。如治疗性血浆来源有限；不同人血浆中的抗体浓度及活性不尽相同，效果难以把控；除有用抗体外，血浆中也含有较多杂质，容易产生不良反应，或引发安全性风险等。

　　相对而言，成分单一、剂量精准的抗体药物比血浆的安全性更高，疗效更显著。其中，单克隆抗体药物最为常用。

　　人体的免疫B细胞是制造天然抗体的兵工厂，多种B细胞可以产生多种不同抗体。单克隆抗体就是由单一种类的B细胞克隆产生的高度均一的、只针对某一特定目标的抗体。

　　肿瘤细胞有无限繁殖的能力，让人头疼不已，科学家们却巧妙地利用这种特性，将具有分泌特异抗体能力的B细胞和肿瘤细胞（如骨髓瘤细胞）融合，形成杂交瘤，来生生不息、源源不断产生具有治疗效果的抗体。

　　现在，这些抗体已被用在新冠肺炎的临床试验。

　　单克隆抗体治疗新冠肺炎初显成效

　　目前大家比较熟悉的新冠病毒入侵人体细胞的途径是，病毒表面的刺突蛋白与人体细胞表面的ACE2蛋白结合，从而锚定并进入细胞。但是，最近第四军医大学陈志南院士团队研究发现，这不是唯一途径。

　　人表皮细胞上的另一种CD147蛋白也可被新冠病毒结合，为其入侵宿主细胞开后门。3月24日，该团队公布了一项抗体药物 Meplazumab（美普拉珠单抗）治疗新冠肺炎的小型临床试验结果。

　　美普拉珠单抗可竞争性地结合CD147，阻断新冠病毒刺突蛋白与之的结合，从而阻止病毒不断感染新的细胞。

　　经试验，17位新冠肺炎患者(4位普通患者、6位重症、7位危重)注射药物后，症状改善明显快于对照组，病毒核酸转阴时间从平均13天缩短到了3天。

　　虽然相关研究论文还须通过同行评议才能正式发表，不过，从目前公布的结果看，美普拉珠单抗能缩短重症和危重患者出院时间，提高治愈率，不良反应较轻微，具有治疗新冠肺炎重症和危重患者的良好潜力，值得继续开展更大规模的临床试验。

　　避免“细胞因子风暴”，抗体也有效

　　除了阻止病毒“勾搭”人体细胞，抗体还可用于防止细胞因子风暴炎症风暴）。

　　人体炎症反应的初衷是将感染限制在局部，并激活免疫系统来清除病原体。感染会刺激体内分泌一些细胞因子，促进炎症反应。已有研究发现，新冠病毒侵入人体后可引发免疫系统的过度反应，释放大量细胞因子，攻击肺部正常组织，甚至引发全身细胞因子风暴。这是导致危重患者死亡的重要原因之一。

　　白细胞介素6（IL-6）就是参与炎症的主要细胞因子之一，阻断IL-6有望减轻过度的免疫反应，避免“细胞因子风暴”，对重症或危重新冠肺炎患者的治疗有积极意义。

　　据生物世界（Bioworld）网站报道，瑞士罗氏集团下属基因泰克公司于4月份在全球招募330位重症新冠肺炎患者，开展白细胞介素6（IL-6）抑制剂Tocilizumab（托珠单抗）的临床III期试验。

　　托珠单抗是一种人源化抗IL-6受体的单克隆抗体，2003年进入临床研究，2010年被美国FDA批准治疗类风湿性关节炎，2017年又被批准治疗接受CAR-T免疫疗法的白血病或淋巴瘤患者所引发的严重细胞因子释放综合征，这也是托珠单抗被用于治疗细胞因子升高的新冠肺炎患者的主要基础。

　　目前，托珠单抗已被中国卫生健康委员会纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中，用于“双肺广泛病变者及重型患者且实验室检测IL-6水平升高者”的免疫治疗。据悉，“托珠单抗+常规治疗” 的“中国方案”已在20多个国家推广应用。

　　现在，国内至少有4项托珠单抗治疗新冠肺炎的临床试验已启动。美、意、法、日等多国的临床试验也陆续开展。

　　此外，美国制药巨头再生元（Regeneron）公司宣布，将与法国赛诺菲（Sanofi)公司合作开展用另一种IL-6抑制剂Kevzara（凯夫萨拉）治疗重症新冠患者的临床IIIII试验，计划招募400位重症患者。

　　凯夫萨拉是一种治疗类风湿性关节炎的全人源化单克隆抗体药物，2017年获得美国FDA批准。根据其作用原理，同样有望减轻重症新冠肺炎患者的炎症反应。这一临床试验受到美国政府的欢迎。凯夫萨拉已被美国FDA批准用于新冠病毒感染者的检测。

　　该公司计划于5月中旬开始大规模生产凯夫萨拉，希望到今年夏季末每月能达到数十万剂的产能。

　　更多抗体类新药正在研发

　　除了在已批准上市的单克隆抗体药物（原本用来治疗其他适应症）中寻找新冠肺炎的候选药物，针对新冠病毒的新抗体药物研发也在全球范围内积极展开。

　　3月12日，荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯医学中心（Erasmus Medical Center）和乌得勒支大学（Utrecht University）的科研人员宣布，已分离出一种能特异中和SARS病毒和新冠病毒的单克隆抗体，该抗体通过结合冠状病毒刺突蛋白，改变其结构，使得其无法结合宿主细胞，理论上具有防止多种冠状病毒感染的潜力，也可用于新冠病毒感染者的检测。

　　不过，目前该研究还处于体外细胞实验阶段，在人体内功能如何，需要更多的动物、临床试验数据。

　　美国再生元公司也于3月称，他们的研发人员已分离出数百种可中和新冠病毒的单克隆抗体，来源包括新冠肺炎恢复者的血浆，目前正在进行分类和鉴定，有希望开发出用于新冠肺炎的鸡尾酒疗法（即多种药物混合疗法）。

　　随着研究的不断深入，相信单克隆抗体疗法的价值将得到更多印证，有望在治愈新冠肺炎乃至未来其他感染性疾病的救治中发挥更重要的作用。